马丁·斯科西斯的双亲是意大利西西里岛人，移民至纽约后，在皇后区生下马丁。斯科塞斯从小在纽约的小意大利（Little Italy）区成长，影响到他未来的创作生涯。 斯科塞斯念布朗克斯区的 Cardinal Hays School 中学，然后在1960年进入知名的纽约大学念电影系。1966年斯科塞斯拿到电影硕士，在1968年到1970年之间斯科塞斯留在纽约大学电影系任教。在这段期间，斯科塞斯曾经在1969年担任传奇演唱会伍兹塔克（Woodstock）的纪录片助理导演。
1974年弗朗西斯·科波拉介绍斯科塞斯进入华纳兄弟片厂，斯科塞斯得以执导他的第一部好莱坞剧情片《大篷車博莎》（Boxcar Bertha）。
1976年斯科塞斯以《出租车司机》夺下当年戛纳电影节金棕榈奖，男演员罗伯特·德尼罗的一句台词“在跟我说话吗？你在跟我说话吗？你真的在跟我说话吗？”（You talkin’ to me? You talkin’ to me? You talkin’ to me ?）成为知名经典台词。
1980年斯科塞斯再找来男演员劳伯·狄尼洛增肥演出拳击名将 Jack La Motta的故事《愤怒的公牛》，为劳伯·狄尼洛拿下一座1981年美国奥斯卡最佳男主角。
1988年斯科塞斯改编希腊作家尼可斯·卡山札基（Nikos Kazantzakis）的小说《基督的最后诱惑》成同名电影，影片引起轩然大波，全世界基督教团体扬言抵制。位在法国巴黎的圣米歇（Saint-Michel）戏院因上映《基督的最后诱惑》遭人割破银幕并纵火。
1990年参演日本导演黑泽明的《梦》，饰演荷兰画家梵高。
1997年美国电影学会颁AFI终身成就奖给斯科塞斯。
1998年斯科塞斯担任戛纳电影节评审团主席。当年虽将金棕榈奖颁给希腊导演泰奥·安哲罗普洛斯的《永远的一天》，但最惊人的影像莫过于当评审团大奖颁给意大利导演罗伯托·贝尼尼的《美丽人生》时，罗伯托·贝尼尼先是在舞台上向斯科塞斯下跪，然后再抱起斯科塞斯转一圈的动人画面。
2006年的影片《无间行者》乃翻拍自香港《无间道》系列之第一部，并令其得到第79届奥斯卡金像奖最佳导演奖。
2010年1月18日，马丁·斯科塞斯荣获第67届美国金球奖终身成就奖。
马丁·斯科西斯在进行剧情长片的同时，也拍了几部跟意大利移民、意大利新写实主义、音乐（爵士乐、蓝调）的纪录片。