乔治·克鲁尼出身在演员世家，父亲尼克·克鲁尼也是一名职业演员，因此乔治·克鲁尼在五岁时，就曾经在父亲的节目演出。但是他直到21岁时才打定主意进入演艺界，搬到洛杉矶居住。他连续演了将近几部电视影集，都没有引起注意。他自己曾经说过：“在电视界最好的演员不见得有最好的际遇，因为他们需要的人不见得是演技最好的，而是最有自信的。”在了解这个道理后，加上自信的乔治·克鲁尼果然展现了无与伦比的性感魅力，《急诊室的故事》让他开始首度尝到走红的滋味，这时他的年纪已经超过三十了。
让他跃登银幕偶像的是电影《一日钟情》，乔治·克鲁尼在片中展现了他不太循规蹈矩的潇洒魅力，他和米歇尔·菲佛也荣登当年最登对性感偶像。随后他一路走红，出演了相当众多的卖座影片，诸如《红色警戒》、《蝙蝠侠与罗宾》、《完美风暴》、《十一罗汉》等一系列出色的作品，令他一直跻身于好莱坞一线演员的阵容。
在演艺事业上获得成功的同时，他又开始尝试执导影片，初试牛刀的《危险思想的自白》一举获得银狮奖，在2005年又推出第二部导演作品《晚安，好运》又一次成为奥斯卡的热门影片。2008年的导演作品是发生在上世纪20年代的运动题材影片《爱情达阵》。
2008年再次与科恩兄弟联手，在他们的黑色喜剧《阅后即焚》中扮演了一个看似潇洒其实与其他人一样可悲的风流官员。而接下来克鲁尼的工作则包括：为韦斯·安德森的动画片《了不起的狐狸爸爸》配音，主演《朱诺》导演贾森·雷特曼的新片《在云端》、乔·卡纳汉的犯罪题材影片《白色爵士》、以及与伊万·麦克格雷格和凯文·史派西主演历史题材影片《以眼杀人》。