Manfred Schmidt wuchs in Bremen auf. Als er 14 Jahre alt war, wurden seine ersten Comics in den Bremer Nachrichten und in der Weser-Zeitung veröffentlicht. 1931 legte er am Neuen Gymnasium das Abitur ab und beschloss, in der Filmwirtschaft tätig zu werden, fand diese aber wenig ergiebig. Er studierte an der Staatlichen Kunstgewerbeschule Bremen und arbeitete dann für den Ullstein Verlag als Pressezeichner. Als Karikaturist war er bald bekannt. Anfang des Zweiten Weltkriegs zeichnete er für die vom Reichspropagandaministerium kontrollierte Deutsche Zeichenfilm GmbH. 1942 wurde er zum Kriegsdienst eingezogen und als Militärkartograf eingesetzt. Er war Angehöriger einer „Propagandakompanie“ der Waffen-SS bzw. der Wehrmacht. Gegen Ende des Kriegs zeichnete er wieder „Witze“ für die Armeezeitung Panzer Voran sowie für Propagandaflugblätter, mit denen die Moral der in Europa gelandeten US-Truppen untergraben werden sollte.

In der Nachkriegszeit war er zunächst in der Redaktion der, bei Rowohlt erscheinenden und von Erich Kästner herausgegebenen, pazifistischen Zeitschrift Pinguin beschäftigt. Nachdem Schmidt die Superman-Comics kennengelernt hatte, beschloss er, eine Parodie auf diese von ihm als primitiv und stumpfsinnig empfundene Erzählform zu fertigen: Nick Knatterton, eine Detektivgeschichte im Comicformat, entstand ab 1950 für die Illustrierte Quick. Als Vorlage für den Detektiv diente laut eigener Aussage die Verkörperung des Sherlock Holmes durch Hans Albers. Nick Knatterton wurde sehr erfolgreich und in Schmidts eigenem Zeichentrickfilmstudio verfilmt.